Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) συμβουλεύει τις εταιρείες σχετικά με τα βήματα για την αποφυγή των νιτροζαμινών στα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση. 
 
Η επιτροπή για τα φάρμακα ανθρώπινης χρήσης του ΕΜΑ (CHMP) ζητεί από τους κατόχους αδειών κυκλοφορίας, ως μέτρο πρόληψης, για φάρμακα για ανθρώπινη χρήση που περιέχουν χημικά συντιθέμενες δραστικές ουσίες να επανεξετάζουν τα φάρμακά τους για την πιθανή παρουσία νιτροζαμινών και να ελέγχουν όλα τα προϊόντα που ενέχουν αυξημένο κίνδυνο για παρουσία νιτροζαμινών. Εάν εντοπίζονται νιτροζαμίνες σε οποιοδήποτε από τα φάρμακά τους, οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας πρέπει να ενημερώνουν έγκαιρα τις αρχές ώστε να μπορούν να ληφθούν τα κατάλληλα ρυθμιστικά μέτρα.
 
Σχετική ειδοποίηση αποστέλλεται στους κατόχους αδειών κυκλοφορίας με πληροφορίες σχετικά με τις ενέργειες που πρέπει να λάβουν. Ένα έγγραφο ερωτήσεων και απαντήσεων διατίθεται επίσης στην ιστοσελίδα του EMA.
 
Οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας είναι υπεύθυνοι να εξασφαλίζουν ότι κάθε παρτίδα του τελικού προϊόντος τους είναι ικανοποιητικής ποιότητας, συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ουσιών και άλλων συστατικών που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή τους. Θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις δημοσιευμένες οδηγίες μαζί με τις γνώσεις σχετικά με τις διαδικασίες παρασκευής των προϊόντων τους και όλα τα σχετικά επιστημονικά στοιχεία.
 
Τα βήματα που πρέπει να ακολουθήσουν οι εταιρείες
 
• Αξιολογήστε την πιθανότητα να υπάρχουν νιτροζαμίνες σε κάθε σχετικό φάρμακο εντός 6 μηνών
• Προτεραιότητα στις αξιολογήσεις, ξεκινώντας με τα φάρμακα που είναι πιθανότερο να διατρέχουν τον κίνδυνο να περιέχουν νιτροζαμίνες
• Να λάβετε υπόψη τα ευρήματα από την επανεξέταση των σαρτάνων της CHMP
• Ειδοποιήστε τις αρχές για τα αποτελέσματα των αξιολογήσεων κινδύνου
• Ελέγξτε τα προϊόντα που ενέχουν κίνδυνο να περιέχουν οποιεσδήποτε νιτροζαμίνες
• Αναφέρετε αμέσως την ανίχνευση νιτροζαμινών στις αρχές
• Ζητήστε τις απαραίτητες αλλαγές στις άδειες κυκλοφορίας για να αντιμετωπίσετε τον κίνδυνο νιτροζαμινών
• Ολοκληρώστε όλα τα βήματα εντός 3 ετών, δίνοντας προτεραιότητα σε προϊόντα υψηλού κινδύνου
 
Οι νιτροζαμίνες ταξινομούνται ως πιθανές ανθρώπινες καρκινογόνες ουσίες, κάτι που συνεπάγεται ότι η μακροχρόνια έκθεση πάνω από ορισμένα επίπεδα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου. Ανιχνεύονται σε μερικά τρόφιμα και στο πόσιμο νερό και όπου βρέθηκαν σε φάρμακα ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ήταν χαμηλός.
 
Παρόλο που δεν αναμένεται να σχηματιστούν νιτροζαμίνες κατά την διάρκεια της παρασκευής της πλειονότητας των φαρμάκων που περιέχουν χημικά συντιθέμενες δραστικές ουσίες, είναι σημαντικό όλες οι εταιρείες που δεν το έχουν ήδη πράξει να λάβουν τα κατάλληλα προληπτικά μέτρα, εάν είναι απαραίτητο, σύμφωνα με τις συστάσεις των πρόσφατων συμπερασμάτων επανεξέταση των σαρτάνων.
 
Ο EMA θα συνεχίσει να συνεργάζεται στενά με τις εθνικές αρχές, το EDQM και τους διεθνείς εταίρους για να εξασφαλίσει ότι οι εταιρείες λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα για να αποτρέψουν την παρουσία νιτροζαμινών στα προϊόντα τους.
 
Εν τω μεταξύ, η CHMP θα συνεχίσει να αξιολογεί τις διαθέσιμες επιστημονικές γνώσεις σχετικά με την παρουσία νιτροζαμινών στα φάρμακα και θα συμβουλεύει τις ρυθμιστικές αρχές σχετικά με τις ενέργειες που πρέπει να αναληφθούν εάν οι εταιρείες βρουν νιτροζαμίνες στα φάρμακά τους.
Οι ασθενείς και οι επαγγελματίες υγείας καλούνται να συνεχίσουν να χρησιμοποιούν τα φάρμακά τους ως συνήθη, λαμβάνοντας υπόψη τις συστάσεις που περιέχονται στις πληροφορίες για το προϊόν.
 
Σημειώσεις
 
• Οι κατευθυντήριες γραμμές της CHMP ακολουθούν αίτημα του εκτελεστικού διευθυντή του ΕΜΑ σύμφωνα με το άρθρο 5 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004, το οποίο επιτρέπει στην CHMP να συντάξει γνωμοδότηση για οποιοδήποτε επιστημονικό θέμα σχετικά με την αξιολόγηση φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση.
 
• Η καθοδήγηση βασίζεται σε εργασίες που πραγματοποιήθηκαν σε συνεργασία με την ομάδα συντονισμού για την αμοιβαία αναγνώριση και τις αποκεντρωμένες διαδικασίες (CMDh), η οποία είναι ρυθμιστικός φορέας για τα φάρμακα που εκπροσωπεί τα κράτη μέλη της ΕΕ, την Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και την Νορβηγία.
 
• Η δεύτερη φάση της διαδικασίας του άρθρου 5 παράγραφος 3 συνεχίζεται. Σε αυτή τη δεύτερη φάση, η επιτροπή θα συνεχίσει να αξιολογεί όλες τις διαθέσιμες επιστημονικές γνώσεις σχετικά με τις προσμίξεις νιτροζαμίνης και θα εξετάσει, μεταξύ άλλων, εάν θα διευρύνει το πεδίο της επανεξέτασης ώστε να συμπεριλάβει άλλα φάρμακα εκτός εκείνων που περιέχουν χημικά συντιθέμενες δραστικές ουσίες.
 
• Για κεντρικά εγκεκριμένα φάρμακα, περισσότερες πληροφορίες θα αναρτηθούν στην ιστοσελίδα του EMA. Οι πληροφορίες σχετικά με μη κεντρικά εγκεκριμένα φάρμακα θα δημοσιεύονται στην ιστοσελίδα της CMDh.
 
Ερωτήσεις και απαντήσεις σχετικά με ΄΄Πληροφορίες σχετικά με τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους αδειών κυκλοφορίας΄΄
 
Οι Κάτοχοι Αδειών Κυκλοφορίας (ΚΑΚ) όλων των φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση που περιέχουν χημικώς συντιθέμενα δραστικά φαρμακευτικά συστατικά (ΑΡΙ) θα πρέπει να συνεργάζονται με τους κατασκευαστές των API και των τελικών προϊόντων τους, προκειμένου να εκτιμήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης νιτροζαμινών στα προϊόντα τους και να λάβουν τα κατάλληλα μέτρα μετριασμού του κινδύνου. Οι αξιολογήσεις είναι αναγκαίες κατόπιν ανίχνευσης νιτροζαμινών σε ορισμένα φάρμακα της κατηγορία των σαρτάνων και της επακόλουθης παραπομπής του άρθρου 31 που ολοκληρώθηκε τον Απρίλιο του 2019, καθώς και της πρώτης φάσης της επανεξέτασης της CHMP σύμφωνα με το άρθρο 5 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726 / 2004 για την παρουσία προσμίξεων νιτροζαμίνης σε φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν χημικά συνθετικά δραστικά φαρμακευτικά συστατικά.
 
Οι όροι «νιτροζαμίνη» και «Ν-νιτροζαμίνη» χρησιμοποιούνται εναλλακτικά μέσα σε αυτό το Q & A και σε σχετικά έγγραφα και θα πρέπει να θεωρούνται και οι δύο ως εξής:
 
1. Πρέπει να αναθεωρηθούν όλα τα προϊόντα;
 
Όλα τα εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση που περιέχουν χημικώς συντιθέμενα API πρέπει να επανεξεταστούν, συμπεριλαμβανομένων των γενόσημων φαρμάκων και των μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων (OTC). Ωστόσο, λόγω του μεγάλου αριθμού των εγκεκριμένων προϊόντων, οι ΚΑΚ πρέπει να χρησιμοποιούν μια προσέγγιση βασισμένη στον κίνδυνο, δίνοντας προτεραιότητα στις αξιολογήσεις τους και στις επιβεβαιωτικές δοκιμές.
 
2. Ποιοι παράγοντες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την ιεράρχηση της αξιολόγησης κινδύνου;
 
Οι ΚΑΚ θα πρέπει να ιεραρχήσουν τις προτεραιότητες τους στα προϊόντα προκειμένου να καθορίσουν την αλληλουχία με την οποία θα αξιολογηθούν τα προϊόντα τους. Για τους σκοπούς αυτής της ιεράρχησης, οι ΚΑΚ μπορούν να λάβουν υπόψη παράγοντες όπως η μέγιστη ημερήσια δόση που ελήφθη, η διάρκεια θεραπείας, η θεραπευτική ένδειξη και ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Για παράδειγμα, φάρμακα με υψηλότερη ημερήσια δόση και φάρμακα για χρόνια χρήση ενδέχεται να έχουν προτεραιότητα.
Προκειμένου να αναληφθεί η ανάλυση των εντοπισθέντων φαρμακευτικών προϊόντων, οι ΚΑΚ μπορεί επίσης να χρησιμοποιήσουν εργαλεία όπως η Ανάλυση Αποτυχίας και Επιπτώσεων (FMEA) και Ανάλυση Επιπτώσεων και κρισιμότητας (FMECA), όπως περιγράφεται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH Q9 για τη διαχείριση του κινδύνου ποιότητας.
 
3. Πώς πρέπει να εφαρμόζεται η αξιολόγηση κινδύνου;
 
Οι ΚΑΚ μαζί με τους παραγωγούς API και τελικών προϊόντων απαιτείται να διενεργούν αξιολογήσεις κινδύνου χρησιμοποιώντας τις αρχές διαχείρισης κινδύνου ποιότητας, όπως περιγράφονται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH Q9. Πρέπει να εφαρμόζονται οι αρχές που περιγράφονται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH M7 σχετικά με την εκτίμηση της τοξικότητας, τη στρατηγική ελέγχου και τις αλλαγές στις διαδικασίες παρασκευής των δραστικών ουσιών.
Οι πληροφορίες που είναι απαραίτητες για την αξιολόγηση του κινδύνου θα πρέπει να διατίθενται στους ΚΑΚ από τους κατασκευαστές API και τελικών προϊόντων. Εάν ο κίνδυνος σχηματισμού προσμίξεων νιτροζαμίνης έχει αξιολογηθεί κατά τη διάρκεια της φάσης ανάπτυξης των διεργασιών παρασκευής API / τελικού προϊόντος, οι πληροφορίες από την αξιολόγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υποστηρίξουν αυτήν την αξιολόγηση.
Οι ΚΑΚ και οι κατασκευαστές πρέπει να λάβουν υπόψη τα ακόλουθα:
• Υπάρχει κίνδυνος σχηματισμού νιτροζαμινών στη συνθετική μέθοδο API, λαμβάνοντας υπόψη τον συνδυασμό των αντιδραστηρίων, των διαλυτών, των καταλυτών και των πρώτων υλών που χρησιμοποιούνται, των ενδιάμεσων που σχηματίζονται, των προσμίξεων και των αποικοδομητικών ουσιών; (Βλ. Πληροφορίες για τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους άδειας κυκλοφορίας.)
• Υπάρχει πιθανός κίνδυνος μόλυνσης από νιτροζαμίνη (π.χ. από ανακτηθέντα υλικά όπως διαλύτες, αντιδραστήρια και καταλύτες, εξοπλισμό, αποικοδόμηση, πρώτες ύλες ή ενδιάμεσα προϊόντα);
• Υπάρχει πιθανότητα σχηματισμού νιτροζαμίνης κατά την παρασκευή του τελικού προϊόντος ή / και κατά την διάρκεια της αποθήκευσης καθ 'όλη τη διάρκεια ζωής του;
 
Οι ΚΑΚ και οι παραγωγοί θα πρέπει να επαληθεύσουν με δοκιμή έναν αντιπροσωπευτικό αριθμό δειγμάτων της σχετικής πρώτης ύλης, ενδιάμεσου προϊόντος, API ή τελικού προϊόντος. Ο αριθμός των δοκιμαζόμενων παρτίδων / δειγμάτων πρέπει να είναι επιστημονικά αιτιολογημένος.
 
4. Πώς πρέπει να διεξάγονται οι δοκιμές από τους ΚΑΚ και τους κατασκευαστές;
 
Οι μέθοδοι για τον προσδιορισμό των NDMA και NDEA στις σαρτάνες έχουν ήδη αναπτυχθεί από τα επίσημα εργαστήρια ελέγχου φαρμάκων και είναι διαθέσιμα για αναφορά στην ιστοσελίδα της Ευρωπαϊκής Διεύθυνσης για την Ποιότητα των Φαρμάκων και της Υγείας (EDQM). Αυτά μπορεί να χρησιμεύσουν ως σημείο έναρξης για την ανάπτυξη και επικύρωση αναλυτικών μεθόδων κατάλληλων για άλλα API.
Ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη διαδικασία παρασκευής, άλλες νιτροζαμίνες ενδέχεται να υπάρχουν σε φαρμακευτικά προϊόντα. Κατά την παραπομπή του άρθρου 31, ορισμένες από αυτές τις νιτροζαμίνες (π.χ. Ν-νιτροζοαιθυλοισοπροπυλαμίνη-ΕΙΡΝΑ, Ν-νιτροδοδιϊσοπροπυλαμίνη-DIPNA και 4- (μεθυλο) (νιτροζο) αμινο) βουτανοϊκό οξύ - ΝΜΒΑ). άλλα (π.χ Ν-νιτροδοδιβουτυλαμίνη-ΝDΒΑ, Ν-νιτρομεθυλοφαινυλαμίνη-ΝΜΡΑ) υποβλήθηκαν με βάση τη διαδικασία παρασκευής σαρτάνων.
Κατάλληλες ευαίσθητες αναλυτικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των ειδικών νιτροζαμινών σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν API διαφορετικά από τις σαρτάνες πρέπει να αναπτυχθούν και να επικυρωθούν αναλόγως πριν από την δοκιμή.
 
5. Πότε πρέπει να αναφέρουν οι ΚΑΚ στις αρμόδιες αρχές;
 
Η αξιολόγηση του κινδύνου για όλα τα προϊόντα θα πρέπει να ολοκληρωθεί το αργότερο εντός 6 μηνών από την δημοσίευση του "Πληροφορίες για τις νιτροζαμίνες για τους κατόχους αδειών κυκλοφορίας" και οι ΚΑΚ θα πρέπει να ενημερώσουν τις αρμόδιες αρχές κατά την ολοκλήρωση της αξιολόγησης κινδύνου.
Τα έγγραφα αξιολόγησης κινδύνου δεν χρειάζεται να υποβληθούν, αλλά θα πρέπει να διατίθενται κατόπιν αιτήματος. Εάν προκύψει κίνδυνος παρουσίας νιτροζαμινών ως αποτέλεσμα της αξιολόγησης, ο ΚΑΚ πρέπει να προχωρήσει στο Βήμα 2 (βλ. Παρακάτω).
Επιπλέον, οι ΚΑΚ πρέπει να ενημερώσουν τις αρμόδιες αρχές το συντομότερο δυνατό εάν οι δοκιμές επιβεβαιώνουν την παρουσία νιτροζαμίνης, ανεξάρτητα από την ανιχνευθείσα ποσότητα. Ο άμεσος κίνδυνος για τους ασθενείς πρέπει να αξιολογηθεί και να ληφθούν κατάλληλα μέτρα για την αποφυγή ή την ελαχιστοποίηση της έκθεσης των ασθενών σε νιτροζαμίνες.
Περαιτέρω οδηγίες θα παρέχονται εν ευθέτω χρόνω. Ακολούθως, θα πρέπει να υποβληθούν περαιτέρω ερωτήσεις απευθείας στις αρχές αδειοδότησης.
 
6. Ποια όρια θα ισχύουν για τις νιτροζαμίνες που εντοπίζονται σε οποιοδήποτε προϊόν;
 
Λόγω του σημαντικού αριθμού API και τελικών προϊόντων, εξακολουθούν να εξετάζονται τα μακροπρόθεσμα αποδεκτά όρια νιτροζαμινών για τα προϊόντα που δεν είναι προϊόντα της σαρτάνης.
Για τη διεξαγωγή των ζητούμενων αξιολογήσεων, οι ΚΑΚ ενημερώνονται ως προσωρινό μέτρο για να χρησιμοποιήσουν την προσέγγιση που περιγράφεται στην κατευθυντήρια οδηγία ICH M7 καθώς και τις αρχές που περιγράφονται σε σχέση με την τοξικολογική αξιολόγηση στην δημοσιευμένη έκθεση του άρθρου 31 των σαρτάνων, εκτός από την εξέταση των παραγόντων ιεράρχησης που περιγράφονται στο ερώτημα 2. Έχουν οριστεί αποδεκτές προσλήψεις (AI) για τις οποίες πρέπει να βασίζονται τα προσωρινά όρια για τις προσμίξεις NDMA και NDEA στην έκθεση αξιολόγησης παραπομπής βάσει του άρθρου 31. Επιπλέον, για τις ακαθαρσίες NMBA, DIPNA και EIPNA προστίθενται επιπλέον ΑΙ που υπολογίζονται από την ομάδα εργασίας για την ασφάλεια (SWP) με αναφορά στον ακόλουθο ιστότοπο:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/temporary-interim-limits-nmba-dipna-eipna-impurities-sartan-blood-pressure-medicines_en.pdf
Σε κάθε περίπτωση, οι ΚΑΚ πρέπει να ενημερώνουν τις αρμόδιες αρχές εάν υπάρχει νιτροζαμίνη σε ένα προϊόν, ανεξάρτητα από το ανιχνευθέν ποσό.
 
7. Ποιες είναι οι προθεσμίες για τις αξιολογήσεις;
 
• Η αξιολόγηση κινδύνου για όλα τα προϊόντα, πρέπει να ολοκληρωθεί το αργότερο εντός 6 μηνών από τη δημοσίευση της παρούσας κοινοποίησης.
• Οι δοκιμές επιβεβαίωσης θα πρέπει να ξεκινούν μόλις εντοπιστεί ο κίνδυνος παρουσίας νιτροζαμίνης από την αξιολόγηση κινδύνου και θα πρέπει να ξεκινήσουν αμέσως για προϊόντα που θεωρούνται υψηλού κινδύνου. Οι επιβεβαιωτικές δοκιμές όλων των σχετικών φαρμάκων και η υποβολή των απαιτούμενων αλλαγών στις άδειες παρασκευής θα πρέπει να ολοκληρωθούν το αργότερο εντός τριών ετών από τη δημοσίευση της παρούσας κοινοποίησης ή σε προγενέστερο χρονικό διάστημα, εάν δικαιολογείται άλλως.
Όλα τα παραπάνω χρονοδιαγράμματα θα πρέπει να συντομευθούν και η άμεση επικοινωνία με τις αρχές θα πρέπει να εξασφαλιστεί σε περίπτωση που διαπιστωθεί ότι υπάρχει άμεσος κίνδυνος για τη δημόσια υγεία.
 
8. Ποιες αλλαγές θα απαιτηθούν για τις άδειες κυκλοφορίας;
 
Εάν οι ΚΑΚ διαπιστώσουν ότι είναι αναγκαίες οι αλλαγές στη διαδικασία παραγωγής τους ή / και στη διαμόρφωση των προϊόντων τους, πρέπει να έρχονται σε επαφή με τις αρμόδιες αρχές προκειμένου να αξιολογούν το είδος της αναγκαίας τροποποίησης και να την υποβάλλουν όπως απαιτείται εγκαίρως. Η αίτηση τροποποίησης πρέπει να περιέχει πληροφορίες σχετικά με τις τροποποιήσεις της άδειας κυκλοφορίας - δηλαδή την ενότητα 3 (3.2.S και 3.2.P), τους κύριους φακέλους δραστικής ουσίας (ASMF) ή τα πιστοποιητικά καταλληλότητας (CEP) - που είναι απαραίτητα για την τροποποίηση της μεθόδου παρασκευής ή ελέγχου της δραστικής ουσίας ή / και του τελικού προϊόντος. Ένας μη εξαντλητικός κατάλογος των τροποποιήσεων που απαιτούνται για να διασφαλισθεί μια στρατηγική ελέγχου για την επιβεβαίωση παρουσίας νιτροζαμινών παρέχεται παρακάτω:
• Τροποποίηση της στρατηγικής ελέγχου της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας ή των ενδιάμεσων προϊόντων, εφαρμογή τροποποίησης τύπου IB (B.Ι.a.4.f) για την αλλαγή των δοκιμών κατά τη διεργασία, μια τροποποίηση τύπου IB B.Ι.b.1.h για την αλλαγή των παραμέτρων για τις προδιαγραφές ενός υλικού έναρξης / ενδιάμεσο / αντιδραστήριο πρέπει να κατατίθεται από τον ΚΑΚ για ουσίες που βασίζονται σε επικαιροποιημένο ASMF ή πλήρη δεδομένα που παρουσιάζονται στην ενότητα 3.2.S. Εάν η αλλαγή περιλαμβάνεται στο περιορισμένο τμήμα του ASMF, θα μπορούσε να υποβληθεί μια παραλλαγή τύπου IB (B.I.a.2.e). Οι κάτοχοι CEP θα πρέπει να υποβάλλουν αιτήσεις τροποποίησης στο EDQM. Για τις φαρμακευτικές ουσίες που τεκμηριώνονται σε ένα CEP, ενα επικαιροποιημένο CEP θα πρέπει να κατατεθεί από τον ΚΑΚ μέσω της αίτησης τροποποίησης τύπου IA ή IB (B.III.1a).
• Αλλαγή της διαδικασίας παρασκευής, η αίτηση τροποποίησης τύπου II (B.I.a.2.b) θα πρέπει να υποβληθεί από τον ΚΑΚ για τις φαρμακευτικές ουσίες με βάση ένα ενημερωμένο ASMF ή πλήρη δεδομένα που παρουσιάζονται στην Ενότητα 3.2.S. Οι κάτοχοι CEP θα πρέπει να υποβάλουν αίτηση τροποποίησης στο EDQM. Το επικαιροποιημένο CEP πρέπει να υποβληθεί από τον ΚΑΚ μέσω της αίτησης τροποποίησης τύπου IA ή IB (B.III.1a)
• Αλλαγή της προδιαγραφής της φαρμακευτικής ουσίας με την προσαρμογή των τμημάτων 3.2.S.3.2 και 3.2.S.4.1.-5. Για τις ουσίες που τεκμηριώνονται σε ένα CEP, οι κάτοχοι CEP θα πρέπει να υποβάλουν αίτηση τροποποίησης στο EDQM. Το επικαιροποιημένο CEP θα πρέπει να κατατεθεί από τον ΚΑΚ μέσω αίτησης τροποποίησης τύπου ΙΑ ή ΙΒ (B.III.1α) και, αν χρειαστεί, οι τροποποιημένες προδιαγραφές θα πρέπει να εισαχθούν στο φάκελο με μια τροποποίηση τύπου IB (B.I.b.1.h).
Αλλαγή στην προδιαγραφή φαρμακευτικής ουσίας με την προσαρμογή των παραγράφων 3.2.S.3.2 και 3.2.S.4.1.-5. Μια αίτηση τροποποίησης τύπου IB (B.I.b.1.h) θα πρέπει να υποβληθεί από τον ΚΑΚ για φαρμακευτικές ουσίες τεκμηριωμένες σε ASMF ή όπου υπάρχουν πλήρη δεδομένα στη Ενότητα 3.2.S.
 
9. Ποιες είναι οι ευθύνες των ΚΑΚ για τα API με CEP ή ASMFs;
 
Οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας, οι κάτοχοι άδειας παρασκευής και οι παρασκευαστές API θα πρέπει να συνεργαστούν για τη λήψη προληπτικών μέτρων για μετριασμό του κινδύνου παρουσίας νιτροζαμινών κατά την παρασκευή και αποθήκευση όλων των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν χημικά συντεθειμένα API.
Οι ΚΑΚ πρέπει να διασφαλίσουν ότι οι αξιόπιστες αξιολογήσεις κινδύνου διεξάγονται κατάλληλα από τους σχετικούς κατόχους αδειών παρασκευής και κατασκευαστές ΑΡΙ (συμπεριλαμβανομένων των κατόχων ASMF ή CEP) σύμφωνα με το άρθρο 46 της οδηγίας 2001/83 / ΕΚ.
 
10. Τι γίνεται με τις κανονιστικές απαιτήσεις σε άλλες περιοχές;
 
Οι ρυθμιστικές αρχές της ΕΕ συνεργάζονται με διεθνείς εταίρους, τις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, την Ιαπωνία, την Ελβετία και άλλες χώρες για να περιορίσουν ή να εξαλείψουν τις νιτροζαμίνες από φαρμακευτικά προϊόντα και να ευθυγραμμιστούν με τις απαιτήσεις. Για ερωτήσεις σχετικά με κανονιστικές απαιτήσεις εκτός της ΕΕ, επικοινωνήστε με τις σχετικές αρμόδιες αρχές.
 
11. Πώς θα διασφαλίσουν οι ρυθμιστικές αρχές διαρκή διάλογο με τη βιομηχανία;
 
Ο EMA ξεκίνησε μια άσκηση με εμπειρογνώμονες από ολόκληρο το ρυθμιστικό δίκτυο της ΕΕ, συμπεριλαμβανομένων των εθνικών αρχών, το EDQM και της Ευρωπαϊκής Επιτροπής, για να καθορίσει τι μπορεί να αντληθεί από την παρουσία προσμίξεων νιτροζαμίνης στις σαρτάνες και να διατυπώσει συστάσεις για την πρόληψη και τη διαχείριση τέτοιων καταστάσεων στο μέλλον .
Στο πλαίσιο αυτής της άσκησης, ο EMA σχεδιάζει να διοργανώσει ένα εργαστήρι μέχρι τα τέλη του 2019, όπου τα ενδιαφερόμενα μέλη, συμπεριλαμβανομένων των εκπροσώπων της φαρμακευτικής βιομηχανίας, θα μπορούν να μοιραστούν τις γνώσεις και την εμπειρία τους. Ο EMA θα προσκαλέσει τις ενώσεις των βιομηχανιών και θα παρέχει περαιτέρω πληροφορίες μέσω των εμπορικών ενώσεων της ΕΕ, κοντά στην ημερομηνία του εργαστηρίου